מצב שבו מטופל ניסה לפחות 2-3 סוגי תרופות, ולמרות זאת עדיין ממשיך לסבול מהתקפים, נקרא – "אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי". תופעה זו קיימת בכ-30% מכלל החולים באפילפסיה, כלומר אחד מתוך שלושה מטופלים. בישראל חיים כיום כ-30 אלף חולים עם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי, בפניהם עומדות מספר אפשרויות טיפוליות חלופיות. 

ניתוח מוח לכריתת המוקד האפילפטי. ניתוחים מוצעים למטופלים במקרה של אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי, ובתנאי שההתקפים נובעים ממוקד יחיד שזוהה במדויק. ניתן לקרוא עוד על סוגי ניתוחים להערכה וטיפול, כאן.

קוצבים. במקרה שהניתוח אינו אפשרי, ניתן להשתמש בקוצבים. פעילות הקוצבים מבוססת על גירוי חשמלי של המוח, המדכא את הפעילות החשמלית הלא תקינה, ובכך יכול להפחית את תדירותם, עוצמתם ואורכם ש ההתקפים. בישראל זמינים כיום שני קוצבים: קוצב וגאלי, וקוצב מוחי בגירוי עמוק.

קנאביס רפואי. אחד מן החומרים הפעילים בקנאביס, "קנאבידול", כבר הוכח כבעל השפעות רפואיות, בהן גם הפחתה של פעילות אפילפטית. עוד על קנאביס רפואי, אפשר לקרוא כאן.

דיאטה קטוגנית. מתאימה בעיקר לילדים, אך הדיאטה עשויה להועיל גם למתבגרים ומבוגרים, בעזרת התאמה על ידי אנשי מקצוע הבקיאים בבנייתה והתאמתה למטופל. עוד על דיאטה קטוגנית, אפשר לקרוא כאן.